Sfântul Efrem s-a născut în anul 306, în orașul Nisibe (actualul Nusaybin, la granița cu Siria). Dovezi cuprinse în imnografia sa sugerează că ambii săi părinți făceau parte din comunitatea creștină. În Nisibe în zilele lui Efrem erau vorbite numeroase limbi, îndeosebi dialecte ale aramaicii, însă comunitatea creștină folosea dialectul siriac.
Numeroase religii păgâne, iudaismul și grupările creștine timpurii erau prezente în acea perioadă în această zonă, fiind vremuri de puternice tensiuni religioase și politice. Împăratul roman Dioclețian semnase un tratat cu omologul său persan, Nerses în 298 care trecuse Nisibis în mâinile romanilor. Persecuțiile sălbatice ale lui Dioclețian sunt o parte importantă a moștenirii bisericii Nisibene din perioada creșterii lui Efrem. Sfântul Efrem Sirul a fost crescut sub îndrumarea Sfântului Iacob (Mar Jacob), care a fost ales în 308 ca primul episcop de Nidibe.
Sfântul Iacob este cunoscut ca unul din participanții la Primul Sinod Ecumenic din 325. Sfântul Efrem Sirul a fost botezat de tânăr, și episcopul Iacob i-a fost profesor. A început să compună imnuri și să scrie comentarii biblice ca parte a sarcinilor sale educative. Popular, Efrem este considerat fondatorul Școlii din Nisibe, care în secolele următoare a fost centrul învățăturilor Bisericii Asiriene a Răsăritului. În anul 337, împăratul Constantin I cel Mare, care a transformat creștinismul în religie legală în Imperiul Roman, a trecut la cele veșnice.
Profitând de această ocazie, Shapur al II-lea al Persiei a inițiat o serie de atacuri în nordul Mesopotamiei care pe atunci era sub administrația romană, atacând Nisibe în 338, 346 și 350. Despre respingerea primului asediu ne-a rămas scrisă mărturia Sfântului Efrem Sirul prin care ne arată că episcopul Iacob a apărat orașul cu rugăciunile sale. Un nor de muște și țânțari s-a abătut asupra trupelor lui Sapor al II-lea, regele Persiei, silindu-le să părăsească provincia. Episcopul îndrăgit de Efrem a murit curând după acest eveniment, iar Babu i-a luat locul și a condus Biserica în acele vremuri grele. În timpul celui de-al treilea asediu, din anul 350, Shapur a schimbat cursul râului Mygdonius pentru a ocoli zidurile Nisibisului.
Nisibisenii au refăcut repede fortificațiile în timp ce cavaleria pe elefanți a perșilor s-a împotmolit în pământul mocirlos de pe fundul râului. Acest lucru este amintit și de Sfântul Efrem Sirul în unul din imnele sale, socotind această salvare ca fiind una miraculoasă. Iulian Apostatul a început un marș temerar cu destinația finală capitala persană Ctesiphon, unde, a avut parte de o înfrângere ceea ce a determinat armata să abandoneze înaintarea. Iulian a fost omorât în timp ce asigura retragerea, iar armata l-a ales pe Iovian ca împărat în locul lui, care era creștin.
El a fost silit de circumstanțe să încheie pace cu Shapur, și a cedat Nisibisul Persiei, cu condiția ca toți creștinii să poată părăsi liberi orașul. Sfântul Efrem Sirul s-a alăturat unui grup numeros de refugiați care s-a îndreptat către vest, inițial către Amida (Diyarbakir), și în cele din urmă în Edessa în 363. Având peste șaizeci de ani, pe lângă misiunea de profesor la Școala din Edesa, vrednicul Efrem a primit și nespusul har al Preoției. Edessa fusese dintotdeauna inima lumii vorbitoare de siriacă, iar orașul era plin de filozofii și religii păgâne. Arienii, Marcioniții, Maniheiștii, Bardaisaniștii și diverse mișcări gnostice se autoproclamau ca fiind adevărata biserică. În toată această confuzie, Efrem a scris un mare număr de imnuri în apărarea ortodoxiei.
Sfântul Efrem Sirul a fost luminat de Dumnezeu să scrie un număr însemnat de imne în apărarea dreptei credințe. Într-una dintre călătoriile sale, Sfântul Efrem Sirul l-a întâlnit pe Sfântul Vasile cel Mare, ierarhul din Capadocia. Acest fapt îl apropie pe Efrem Siriacul de Părinții Capadocieni, și constituie un pod teologic important între vederile spirituale ale celor doi, care aveau multe în comun. În data de 29 ianuarie 373, la vârsta de peste 70 de ani, înconjurat de un număr însemnat de călugări și pustnici, veniți din mănăstiri, din pustie și peșteri, Cuviosul adoarme în Hristos.
Celor adunați lângă patul său, Sfântul Efrem le lasă un testament prin care îi roagă insistent să nu îl îngroape cu ceremonii fastuoase, ci simplu, în cimitirul săracilor, iar, în loc de flori și miresme, sa îi dăruiască rugăciunea lor.