Cuviosul David s-a născut în jurul anului 450 în nordul Mesopotomiei. Fiind deja monah, din motive pe care nu le cunoaştem, a venit în Tesalonic împreună cu un alt monah, Adolá. Conform autorului vieţii acestor sfinţi, Cuviosul a venit mai întâi în mănăstirea Sfinţilor Mucenici Teodor şi Mercurie, cea numită Koukouliatōn, a cărei aşezare era „în marginea cetăţii, în apropierea zidurilor, lângă poarta Aproítōn”.

Supranumele de Koukouliatōn face referire la monahii care purtau culionul într-un mod aparte, dacă judecăm după reprezentările iconografice ale Cuviosului, oarecum aruncat peste umeri. Aşezarea mănăstirii trebuie căutată la nord-est de Acropole, în locul identificat prin toponimul „Grădina lui Provatás”.
Exemplele sfinţilor din Vechiul Testament, mai ales acela al Proorocului şi regelui David, care vreme de trei ani a cerut „bunătate, ştiinţă şi pricepere”, l-au îndemnat pe Cuviosul David să ia hotărârea de a trăi vreme de trei ani într-un migdal, până când Domnul Îi va arăta voia Sa şi-i va dărui pricepere şi smerenie. La capătul celor trei ani, un înger al Domnului i s-a arătat Cuviosului, spunându-i că cererea sa a fost auzită şi că nevoinţa sa de a trăi într-un copac vreme de trei ani a luat sfârşit. Îngerul i-a spus să coboare din copac şi să-şi continue viaţa ascetică într-o chilie, slăvind şi binecuvântând pe Domnul. Sfântul a împărtăşit această vedenie ucenicilor săi, cerându-le să-l ajute la ridicarea unei chilii. Vestea aceasta a ajuns repede la urechile Arhiepiscopului Tesalonicului, Dorothei, fiind apoi aflată și de locuitorii orașului.
Prin Decretul său din anul 535, Neará 11, Împăratul Iustinian a mutat provinciile regiunii Illyricum de sub jurisdicția Arhiepiscopului de Tesalonic și a ridicat regiunea sa natală la rangul de arhiepiscopie, cu numele de Iustiniana Nova. Arhiepiscopul Aristides de Tesalonic a acceptat această schimbare, încercând, în schimb, să salveze importanţa politică a oraşului prin aducerea înapoi a sediului guvernatorului provinciei Illyricum, din Iustiniana Prima, în Tesalonic. Cu toate că întreruperea administraţiei eclesiastice nu a afectat cu nimic statutul Tesalonicului, mutarea sediului administraţiei provinciei a reprezentat o lovitură serioasă dată prestigiului orașului. Prin urmare, dorinţa cetățenilor oraşului, precum şi a guvernatorului Domnicus, a fost aceea de a readuce la Tesalonic sediul administraţiei, idee îmbrăţişată cu entuziasm de arhiepiscopul Aristides.
În acel moment a fost cerut și ajutorul Cuviosului David, pentru a aduce această problemă în atenţia împăratului Iustinian, căci, potrivit datelor din Viaţa Cuviosului, arhiepiscopul nu putea „lăsa oraşul fără păstor”, drept pentru care s-a hotărât trimiterea Sfântului David la Constantinopol. Alegerea [de către Arhiepiscop a] Cuviosului David arată importanţa misiunii precum şi dificultăţile prezentării unei asemenea cereri înaintea Împăratului Iustinian, având în vedere faptul că acesta abia sfârşise ridicarea celor două oraşe, Iustiniana Nova şi Iustiniana Prima.
După atâţia ani de viaţă de zăvorât, Cuviosul David a ieşit la lumina zilei. Înfăţişarea sa se schimbase: părul îi cădea până la brâu, iar barba îi ajungea până la tălpi, în vreme ce chipul îi strălucea ca soarele. Însoţit de doi ucenici ai săi, Teodor şi Dimitrie, Cuviosul a pornit către capitală.
Faima sa mergea înainte, aşa că, la sosirea în Constantinopol, întreg oraşul i-a ieşit în întâmpinare. Primirea sa de către Împărăteasa Teodora, soţia lui Iustinian, onorurile şi respectul ce i se arătau au impresionat întreaga asistenţă. Teodora a intrat repede în acţiune, aşa că, la întoarcerea lui Iustinian dintr-o călătorie oficială, i-a prezentat acestuia o imagine favorabilă a Cuviosului. Ca urmare, Iustinian l-a invitat să apară în faţa senatului. Cuviosul David s-a prezentat în faţa Senatului ţinând în mână tămâie şi foc care nu-i ardeau carnea. Înfăţişarea Sfântului precum şi minunea pe care o văzuseră cu ochii lor au contribuit la crearea unui climat de teamă şi străpungere, iar împăratul a răspuns prompt cererii Cuviosului David.
Purtând aceste veşti bune, Cuviosul a plecat către Tesalonic, dar nu avea să vadă cetatea decât de departe, căci, abia trecând vasul cu care călătorea de peninsula Halkidikí, Cuviosul şi-a dat sufletul în mâinile Domnului. Aceasta s-a întâmplat cândva între anii 535 şi 541 d.H.
Vestea aducerii sfintelor moaşte ale Cuviosului a uimit întregul oraş. Trupul Cuviosului David a fost depus mai întâi în locul în care odihniseră sfintele moaşte ale Sfinţilor Mucenici Theodoulos şi Agathópodos, la est de port. Cu mare durere, Arhiepiscopul Aristides a anunţat funeralii publice. Trupul Cuviosului a fost îngropat în mănăstirea Aproítōn, după dorinţa sa.

La 150 de ani de la adormirea Cuviosului, între 685-690 d.H., s-a făcut o încercare de a deschide mormântul, căci egumenul Mănăstirii Aproítōn, Dimitrie, „a dorit, din multă credinţă, să afle locul unde se aflau moaştele sfântului”. Însă, de îndată ce a fost începută această lucrare, placa ce acoperea mormântul s-a spart, iar această întâmplare a fost socotit un semn din partea Sfântului, cum că nu doreşte să fie scos. Sfintele sale moaşte au rămas în locul în care au fost depuse până în epoca cruciadelor. În vremea stăpânirii casei de Montferrat asupra Tesalonicului (1204-1222), sfintele sale moaşte au fost mutate în Italia, iar în 1236 sunt consemnate ca găsindu-se la Pavia, unde au şi rămas până în anul 1967.

În cele din urmă, sfintele moaşte ale Cuviosului David au fost mutate în Tesalonic, fiind așezate în Basilica Sfântului Dimitrie în data de 16 septembrie 1978.